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    最近发表的土耳其研究1首次为上述理论上的优势提供了初步研究证据。

    该研究纳入45名已完成2剂灭活疫苗接种的yeditepe大学医院医护人员。

    -首先在第2剂接种后1个月时检测抗体水平（2ivv组）。

    -然后在第2剂灭活疫苗接种后6个月左右，分为2组接种不同路径的疫苗进行加强，并再次检测抗体水平。

    18例接种灭活疫苗作为第3剂（3ivv组）

    27例接种bnt162b2    mrna疫苗作为第3剂（2ivv+bnt组）

    此外另纳入23名未接种疫苗的医护人员作为对照组。

    研究1结果显示，2ivv+bnt组受试者抗s蛋白受体结合域（rbd）igg（igg-s）水平明显升高。3ivv组抗n蛋白igg（igg-n）水平较高

    这一结果是符合预期的。可以预防感染的中和抗体主要是针对s-rbd的抗体9，10，也因此基于蛋白设计的疫苗均主要诱导针对s-rbd抗体。而灭活疫苗使用的原料为经灭活处理的全病毒，因此可诱导抗n蛋白抗体。而抗n蛋白抗体本身是一种与中和作用无关、特异性相对较低的抗体9，10。

    在具体数据方面，灭活疫苗加强后igg-s水平中位值为947.3    au/ml，较第2剂接种后升高1.7倍；mrna疫苗加强后igg-s水平中位值为25538    au/ml，较第2剂接种后升高46.6倍。加强后两组之间igg-s中位水平相差27倍1。

    既然我们观察到灭活-mrna疫苗序贯接种可以强效诱导抗体应答，那么对细胞免疫的影响如何呢？这方面目前数据有限，一项小样本病例报告11显示，2例完成2剂灭活疫苗接种后7个月、血清s蛋白结合抗体和中和抗体水平已降至基线水平的受试者，在接种1剂lpp-spike-mrna疫苗后抗s特异性体液和t细胞应答水平均明显升高

    虽然目前受试者数量有限，但上述来自真实世界的研究数据均提示灭活-mrna序贯是一种富有前景的免疫策略。今后关于此类策略的进一步研究证据，包括中和抗体和人群保护力数据值得期待。

    除mrna疫苗以外，可同时诱导细胞免疫的腺病毒载体疫苗也是异源加强免疫的候选疫苗之一。最近一项江苏省疾病预防控制中心开展的随机对照临床研究12显示，完成2剂灭活疫苗接种的受试者在3~6个月后序贯接种1剂ad-5腺病毒载体疫苗，诱导的中和抗体水平明显高于第3剂使用同种灭活疫苗加强免疫的受试者，为序贯免疫的优越性提供了进一步证据

    序贯免疫的安全性如何？

    总体而言，序贯免疫方案的耐受性良好。前述灭活-腺病毒载体疫苗研究中接受序贯免疫的受试者局部和全身不良反应发生率有升高的趋势12。org-cov研究显示接受序贯免疫的受试者全身不良反应发生率略有升高，但以轻中度为主，导致解热镇痛药使用比例增高，并未导致住院13。也有研究显示接受腺病毒载体-mrna疫苗序贯接种和接受2剂mrna疫苗接种的受试者不良事件发生率无明显差异14。
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