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    【明天10-11点】

    【739/740明天中午放出】

    研究背景

    尽管在手术、放疗和分子靶向治疗方面取得了进展，非小细胞肺癌的死亡率仍然很高。针对程序性细胞死亡蛋白配体1(pd-l1)程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)轴的icis通过激活细胞毒性t细胞活性来促进肿瘤细胞的杀伤。虽然这些抑制剂已经被批准用于晚期nsclc的治疗，但由于肿瘤微环境(tme)中存在多种免疫抑制屏障，大多数患者几乎没有临床获益。因此，迫切需要努力寻找能够克服这些屏障，提高icis疗效的免疫调节剂。rt具有潜在的免疫调节特性，因为它可以触发免疫原性细胞死亡和激活抗原提呈细胞，使肿瘤特异性t细胞交叉激活，不仅可以限制原发肿瘤的生长，还可以产生针对远处(非内窥镜)转移灶的全身性效应。不幸的是，最佳的rt剂量和潜在的分子机制取决于癌症的类型，对于非小细胞肺癌，包括诱导最佳免疫调节的测序和剂量/分割方案，目前还知之甚少。新出现的证据支持icis和rt联合治疗包括nsclc在内的各种肿瘤类型的可能性。一项i期试验显示，以前接受过放射治疗的nsclc患者在接受icis治疗的情况下比没有接受过rt治疗的患者有更长的无进展生存期。然而，由于之前的试验缺乏确定的分子机制，目前的临床试验测试这种组合是由经验选择指导的，而这些选择可能并不是最优的。在这里，我们提供了机械性的见解，可能会加速非小细胞肺癌rt和icis联合治疗的发展。

    ?技术路线?

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    ?研究结果?

    特定剂量的rt可增强pd-1阻滞剂的疗效

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    在正在进行的人类和鼠肿瘤的研究中，已经报道了不同剂量的低分割rt，并提出了剂量和分割的关键重要性。因此，我们首先优化了微计算机断层扫描(μct)引导下的hkp1荷瘤肺rt方案，该方案可以提高pd-1抑制的治疗效果。我们测试了一种先前报道在乳腺癌模型中具有免疫调节活性的rt方案：8gy连续3天(8gy×3)，以及两种较低剂量的方案，4gy×3和0.5gy×3(图1a)。值得注意的是，4gy×3(4gy-rt)联合pd-1抗体可显著控制肿瘤(图1b，c)并提高存活率(图1d)。此外，40%的小鼠无瘤存活，而仅接受pd-1抗体治疗的队列小鼠的无瘤存活率为10%。与单独抑制pd-1相比，0.5gy×3和8gy×3的其他剂量联合pd-1抑制并不能显著控制肿瘤或提高生存率(图1e，f)。

    通过联合治疗获得持久的t细胞活性

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