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    —第三阶段，癌细胞与血管系统的相互作用和调节，一旦癌细胞占据了肝细胞的位置，它们就可以进入肝血管系统，大部分是肝窦，但也可能包括三联体的动脉和门静脉。在第三阶段，癌细胞相互作用并调节这种血管系统，一种情况是促进血管生成，另一种情况是抑制血管生成和促进血管选择。需要操控的血管成分包括细胞外基质、黏附通路、内皮血管生成和血管生成素-纽带通路以及星状细胞。这在第3节中有进一步的描述。

    —第四阶段，血管共选微环境免疫成分的募集，我们观察到第四节所描述的血管共选微环境特有的免疫成分的募集。需要强调的是，肝转移瘤的血管性质是一个“流体”过程，这些肿瘤可以从血管生成过渡到共选，反之亦然。我们认为微环境成分(在此描述)的相互作用是不同阶段中，这一过程的关键驱动及促使因素。

    ?建立增生性crclm病变模型。显示血管生成和结直肠癌肝转移病变发展的示意图。在选择性病变中，由于arp2/3的过度表达，癌细胞表现出比血管生成细胞更高的运动性。因此，癌细胞侵入肝板并取代肝细胞，而不破坏肿瘤-肝脏交界处的肝脏血管构筑，这有利于介入先前存在的正弦血管的选择性。伴随血管增选肿瘤发展的微环境变化示意图。

    3.癌细胞在血管选择中的作用

    1）肿瘤细胞运动性

    由于血管共选需要癌细胞渗透到正常肝实质，诱导癌细胞运动是建立血管共选的第一阶段，这使得癌细胞能够侵入其邻近组织，并对已有的血管进行共选。

    不同的分子，如arp2/3，cxcr4，cxcl12，oleg2-wnt7a和thbs1参与支持癌细胞的移动和浸润，以支持血管选择性。

    2）肿瘤细胞粘附性

    在血管选择中，肿瘤向血管扩散伴随着癌细胞与血管基底膜或预先存在的血管内皮细胞的粘附。整合素分子包括α3整合素、α6整合素和β1整合素，促进癌细胞与血管的粘附。抑制上述整合素可能是破坏抗血管生成治疗耐药性的一种易操作的策略。l1cam是一种细胞表面糖蛋白，在转移性肿瘤中高度表达。其他研究也证实了l1cam参与了癌细胞与转移性肿瘤原有血管的粘附。也有报道称，l1cam阻止肿瘤血管的成熟，其抑制结果是诱导血管正常化，这一过程被认为可以改善肿瘤对细胞毒药物的反应。因此，针对l1cam信号的药理学策略可能会潜在地消除血管选择性。

    3）增殖性癌细胞的上皮间质转化(emt)

    上皮向间充质转化(emt)是上皮细胞获得间充质表型的过程，在胚胎发生、伤口愈合、纤维化和癌变中起着关键作用。以往的研究有力地表明了emt过程与肿瘤血管选择之间的相关性。因此，需要进一步的研究来揭示emt在肿瘤血管选择中作用的潜在分子机制。

    4）癌细胞中的代谢重编程
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