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    癌细胞已经被很好地证明是代谢活跃的，他们依靠血管生成来保证持续的氧气和营养供应。代谢信号通路与血管生成信号事件密切相关。观察到癌细胞比正常细胞有更高的糖酵解，这导致了氧化磷酸化(oxphos)在癌症中普遍下调的假设。因此，可以想象血管生成开关与代谢开关是齐头并进的。

    4.癌细胞产生的胞外小泡(evs)

    由于血管共选需要癌细胞和细胞外环境之间的相互作用，癌症来源的细胞外小泡(evs)可以在特定的利基环境中促进肿瘤共选微环境。癌细胞来源的evs在血管生成和血管增选中发挥着主协调器的作用，它们在血管共选发展的第三和第四阶段中起着至关重要的作用。因此，考虑到所有的观察结果，癌细胞利用各种机制来发展血管选择性(图4)。

    5.细胞外基质(ecm)成分

    肿瘤微环境包括除癌细胞外的许多不同类型的细胞。细胞外基质(ecm)是肿瘤微环境的重要组成部分。ecm形成了一个复杂的网络，主要包含水、蛋白质和蛋白多糖。它的作用是为细胞提供物理支架和结构支撑。通过与细胞表面受体和基质成分相互作用，细胞外基质为细胞粘附、增殖、生长提供表面，并充当信号分子的储存库。事实上，它能够结合和分泌生长因子和细胞因子，推动血管生成所涉及的形态发生、新陈代谢和细胞功能。因此，ecm网络包括一个复杂的微环境，该微环境本质上是高度动态的，并且可以进行持续的重塑。

    6.肝转移瘤的血管化

    “我们如何识别肿瘤血管共选择与血管生成驱动的肿瘤？”一些研究表明，非血管生成肿瘤具有独特的形态。

    1）肝血管系统与分子生物学肝脏是一个高度血管化的器官，富含氧气和营养。到达肝脏的转移性癌细胞最初可以通过氧气和营养物质的扩散存活，最终它们必须血管化以增大体积。获得能够提供氧气和营养的血液供应对所有类型癌症的进展至关重要。肝血管构筑非常独特，以正弦血管网络为特征。癌细胞必须占据肝细胞占据的空间，才能利用肝窦供血。所有增生性肿瘤的一个有趣特征是它们保留了原有的组织结构，而血管生成肿瘤通常会破坏浸润器官原有的正常成分。因此，癌细胞和肝窦内皮细胞(lsec)之间形成了一种“伙伴关系”。

    2）血运是一个动态系统关于血管生成的机制已经做了大量的工作，包括内皮细胞的生长、刺激血管基底膜的降解以及与血管相关的周细胞的丢失，最近有大量的论文开始研究共同选择的机制。联合选择已经被研究，并与更糟糕的肿瘤进展相关，而且在肺、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、黑色素瘤脑转移的临床模型中，作为抗血管生成治疗(抗血管内皮生长因子(vegf))初始和获得性耐药的机制，在临床上，在胶质母细胞瘤患者中也得到了我们在crclm患者中的支持。

    7.免疫细胞在血管共选中的作用

    值得注意的是，il-8/cxcr1通路已被证明是胶质母细胞瘤中非血管生成血管拟态的启动子。在crclm病变中，hand等人。观察到il-10、il-6和vegf水平较高，而与健康肝脏相比，邻近肝脏中il-10水平也升高。这些细胞因子在血管生成肿瘤和增生性肿瘤中是否存在差异表达尚未进行研究。越来越多的证据表明，肿瘤浸润性免疫细胞影响血管生成。一些研究表明，血管生成开关是由免疫细胞的促血管生成极化引起的免疫开关。因此，理解“免疫环境”，重点定义适应性或先天免疫反应，可能有助于定义血管生成肿瘤与增选肿瘤，正如我们的理论模型所描述的那样，在第四阶段的血管增选中起着关键作用。


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